广东多地疾控陆续宣布登革热进入流行季节。登革热是由登革病毒引起，经媒介伊蚊叮咬传播的急性传染病。其临床特征为突起发热、全身疼痛、皮疹、出血及白细胞减少等，严重者出现休克及重要器官衰竭，甚至死亡。2024年版的登革热诊疗方案指出，登革热的实验室检查包括血常规：白细胞和血小板减少、尿常规、生化检查及凝血功能检查：可见 FIB 减少，PT 和APTT延长，纤维蛋白降解产物（FDP）、D-二聚体升高，重症患者凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ减少[1]。有文献报道[2-4]，登革热患者血常规及凝血指标的变化对登革热的诊断有重要的预警作用。然而笔者发现，凝血酶时间（thrombin time，TT）在登革热相关文献中报道甚少，且在最新版的诊疗方案中也尚未提及。笔者认为，该项凝血指标同样值得给予关注，特别是在登革热的高发季节，TT的升高对登革热病例的早发现早诊断也有着重要的提示价值。11月14日上午，凝血岗，1份凝血结果引起笔者的关注，来自泌尿外科的患者，男，41岁，APTT36.1↑秒、TT24.2↑秒，两个凝血指标同时轻度延长，余指标正常。查阅电子病例，患者因「右背部疼痛2天，排肉眼血尿1天」来我院就诊，予查泌尿系彩超提示：1.右肾多发性结石。2.左肾大量积液；左肾多发性结石。门诊拟「双肾结石并双肾积液」收入我院治疗。入院查体：T：36.2℃，P：100次/分，R：18次/分，BP：100/72mmHg。患者神志清，全身皮肤粘膜无发绀、黄染、苍白，未见皮下出血点。其它主要实验室检查：血常规：WBC 6.4×109/L，Hb143g/L，PLT100↓×109/L。急诊生化：BUN6.7mmol/L、CRE136↑umol/L、UA459↑umol/L、Ca2.02↓mmol/L、K4.28mmol/L、Na136↓mmol/L、CL100.5 mmol/L、TCO2 23.1 mmol /L、GLU5.94mmol/L、CRP 26.33↑mg/L。患者「双肾结石」虽诊断明确，但却无法解释轻度延长的APTT和TT。患者并未使用肝素等抗凝药物治疗，也未同步采集血气等肝素抗凝标本，不存在肝素污染。笔者推测，该患者可能是因某种病毒感染导致血管内皮受损，血中类肝素样物质释放，从而导致APTT、TT同时轻度延长。那么，是何病毒感染所致？目前广东正处于登革热高发期，首先考虑登革病毒感染！患者虽然没有发热，但血小板计数略低于正常值，也是一个登革热预警的指标。笔者立即联系主管医生，建议给予该患者加查登革病毒NS-1抗原检测，随后的检查结果证实了笔者的猜测，患者登革病毒NS-1抗原结果为阳性，暂时转收治登革热专科，给予加蚊帐隔离治疗。该患者凝血和血常规报告见图1和图2。有意思的是，一个小时之后，又1份TT轻度延长达25.5秒的凝血结果引起笔者的注意。该名81岁男患来自神经内科门诊，因为是门诊病人，所以基本可排除标本被肝素污染的可能。那么，该患者单独TT延长原因又是什么？笔者心想，不会又是登革热吧！当然，也不排除是其他病毒感染，或是口服达比加群抗凝治疗，抑或是少见的多发性骨髓瘤等。马上查看同步检查的血常规，WBC 4.42×109/L，Hb142g/L，PLT26↓×109/L，单核细胞比例17%。因血小板计数低至26↓×109/L，已触发本实验室危急值警告及血常规涂片复检规则，笔者联系血常规岗老师，询问涂片复检情况。对方反馈，血片镜检血小板计数结果相符，且可见异型淋巴细胞。结合血象、凝血象结果，该患者感染登革病毒的可能性很大，笔者马上联系接诊医生咨询患者相关病情，并建议给予患者加查登革病毒NS-1抗原检测。对方反馈说，该名老年患者头晕、头痛伴全身肌肉酸痛1周，但无发热、畏寒、咳嗽咳痰，是有考虑登革热的可能。随后，给予加查的登革病毒NS-1抗原结果为阳性，患者收治登革热专科，加蚊帐隔离治疗。该患者凝血和血常规报告见图3和图4、外周血涂片见图5。图5 案例二外周血涂片的异型淋巴细胞，瑞吉染色(×100视野)第三个案例是差点被漏诊的登革热病例。11月30日上午临下班前，1份单独TT稍微延长达TT22.1秒的凝血结果呈现在笔者眼前，又是一个无法解释的TT延长！查看同步检查的血常规结果，WBC 4.28×109/L，Hb122g/L，PLT93↓×109/L，血小板减少，白细胞分类中单核细胞明显升高占比13%。难道又是登革热？笔者心生怀疑，查阅电子病历，患者女，77岁，因「纳差乏力3月，加重2天」入住我院消化内科，患者既往有高血压、糖尿病史20多年，平素规律口服药物调控血压血糖。入院诊断：糖尿病性胃轻瘫。结合患者血象及凝血象结果提示有登革热的可能，但患者并无登革热的临床症状。为了解开心中疑团，笔者找出该患者的生化标本，直接检测登革病毒NS-1抗原，检测结果为阳性。赶紧电联主管医生，一番沟通让对方惊掉下巴，直呼完全没有想到！随后患者立即给予加蚊帐隔离治疗。该患者凝血和血常规报告见图6和图7。登革热是由携带登革病毒的蚊虫（主要是埃及伊蚊和白纹伊蚊）叮咬传播引起的急性蚊媒传染病。登革病毒感染可导致血小板减少、严重出血、休克、严重的血浆渗漏及器官损害等，如不及时干预会威胁生命安全[6]。登革热是一种全身性疾病，临床表现复杂多样，典型的登革热病程分为三期，即急性发热期、极期和恢复期。登革热感染还具有轻微和无症状的性质，在部分地区可能出现感染后未报告的现象。仅根据临床症状诊断登革热是不可靠的，因为登革热在发病期间有广泛的非特异性症状[7]。登革热患者发病前1 d至病后5 d为传染期，登革热病原学检测对于登革热的确诊至关重要，早期及时的诊断有助于控制传染源，降低疾病传播风险[6]。NS1抗原是一种登革病毒非结构蛋白中的糖蛋白，可以作为DF发病早期的特异指标[3]。本文三个感染登革病毒患者，案例一和案例三患者均为无症状隐性感染者，该类患者可表现为无症状或无体征。占登革病毒感染人群的3/４，较难被一般临床医生识别，属登革热流行的最大传染源[8]。案例二患者虽无发热，但头痛、全身肌肉酸痛这些都是登革热的典型症状，不难识别。登革热患者的实验室预警指标除了最常见的白细胞和血小板减少之外，凝血功能存在异常也有不少文献报道[2,4-5]。然而，笔者发现，凝血指标TT在登革热相关文献中报道甚少，且在最新的诊疗方案中也尚未提及。而本文的三个登革热患者，恰恰是因为TT的延长而起到前哨预警作用。三个患者的凝血象大致相同，都表现为TT的轻微延长，案例一还同时伴有APTT轻微延长。感染登革病毒为何会出现TT、APTT延长呢？推测是因为血管内皮细胞表面糖蛋白层含有硫酸乙酰肝素，其具有肝素样作用，登革病毒感染时可致血管内皮损伤，内皮糖萼脱落，糖萼成分中的硫酸乙酰肝素入血，从而导致TT、APTT延长。但，需注意的是，这种凝血象特点并非登革热所特有，其他病毒感染，如发热伴血小板减少综合征(新型布尼亚病毒)、肾综合征出血热(汉坦病毒)等，其他出血热如埃博拉出血热、马尔堡出血热等，此外，钩端螺旋体病、恙虫病、立克次体病等也可能出现凝血象TT、APTT轻度延长，可结合流行病学史、临床表现、血清学方法和抗原及核酸检测进行鉴别诊断。本文三个案例之所以首先考虑登革病毒感染，是因为本地区现阶段正处于登革热的高发期。登革热为自限性疾病，目前尚无特效抗病毒治疗药物和疫苗，早发现、早诊断、早防蚊隔离、早治疗，对于降低患者死亡率和防止登革热疫情暴发或扩散具有重要临床价值。而实验室有条件先于临床发现异常结果的真相，此时，应及早与临床沟通。希望能够像四川大学华西医院贵老师所说的[9]：「检验人应该能或尽力看懂自己签发的每一张报告，审出即能解释。那么，你在与不在，患者的结局不同。」与大家共勉！
